Gustavo Alberto Chiabrando

El LRP1 (por lowdensitylipoprotein receptor-relatedprotein 1)es un miembro de la familia de genes del receptor de las lipoproteínas de baja densidad o LDL, integrado, entre otros, por LDL-R (lowdensitylipoprotein receptor), VLDL-R (verylowdensitylipoprotein receptor), Apolipoprotein E-2 (ApoER2), LRP1B, LRP2/megalin, LRP5 y LRP6. LRP1 reconoce un gran número de ligandos (alrededor de 50 ligandos) no relacionados en lo estructural ni en lo funcional, tales como la forma activada del inhibidor de proteasas α2-macroglobulina (α2M*), formas modificadas por agregación de LDL, serino- proteasas del tipo tPA y sus inhibidores PAI, hemina y lactoferrina, entre otros. Además, LRP1 interacciona y regula el tráfico intracelular y función de otras proteínas de membranas que intervienen en la migración celular, la remodelación de la matriz extracelular, la captación de glucosa, el procesamiento de proteinasas y la autofagia, mediados o no por la presencia de ligandos.  En lo estructural, LRP1 es una proteína de transmembrana tipo I, sintetizado como un precursor de simple cadena de 600 kDa, y luego del procesamiento proteolítico postraduccional mediado por furina en el TGN (por trans-Golgi network), se conforma como un heterodímero asociado de manera no covalente, conteniendo una subunidad α extracelular de 515 kDa y otra subunidad β de transmembrana e intracitoplasmática de 85 kDa. En la última década se ha definido al LRP1 como un receptor de endocitosis y de señalización intracelular capacitado a partir de dominios secuenciales insertos en la subunidad β intracitoplasmática del tipo NPxY y di-leucinas, que le confieren la habilidad de interaccionar con diversas proteínas adaptadoras que median el tráfico y la señalización intracelular de este receptor. En nuestro laboratorio investigamos el tráfico intracelular de LRP1 mediado o no por ligandos empleando microscopia óptica de fluorescencia asociada con ensayos bioquímicos aplicados a la biología celular. Nuestra hipótesis es que la actividad funcional de LRP1 en los diversos procesos en el que participa estaría mediado por el tráfico intracelular al interaccionar con diferentes mediadores moleculares que intervienen en circuitos de endocitosis-reciclado, endocitosis-degradación y endocitosis-autofagia, entre otros. En la presente se expondrán los principales resultados del tráfico intracelular de LRP1 mediado por los ligandos α2M* y LDL agregada y sus efectos sobre la regulación del receptor de insulina (IR), la captación de glucosa y la promoción de esteatosis intracelular. También se abordarán aspectos relacionados con la utilización de péptidos que mimetizan la unión de ligandos al LRP1 con el propósito de bloquear la unión e internalización de LDL agregadas. Con todo ello, se pretende ofrecer una visión teragnóstica (diagnóstica y terapéutica) referida aestudios por microscopía de avanzada sobre el tráfico intracelular de LRP1 en relación a enfermedades crónicas no trasmisibles, con especial énfasis en la resistencia a la insulina, diabetes, aterosclerosis e insuficiencia cardíaca.